RECORD2研究解析

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RECORD（R女装egulation 时尚of Coagula女装tion in Or移动商街urgery to [url=http://279822141.paipai.com/]圣元[/urlrgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism）是一项在矫形骨科人工髋、膝关节置换术患者中进行的多国参与的随机、双盲、双模拟、对照的Ⅲ期临床研究，旨在比较口服Xa因子直接抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）和依诺肝素预防术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效和安全性。该研究由四项临床试验组成，在全球范围内共纳入了12734例行髋、膝关节置换术的患者，采用了相同的疗效终点和安全性终点。RECORD1和RECORD2是在髋关节置换术患者中进行的试验：RECORD1中将利伐沙班10 mg,qd,5周与依诺肝素40 mg,qd,5周进行了比较；RECORD 2中将利伐沙班10 mg,qd,5周与依诺肝素40 mg,qd,2周进行了比较。RECORD3和RECORD4是在膝关节置换术患者中进行的试验：RECORD3中将利伐沙班10 mg,qd,2周与依诺肝素欧洲方案（40 mg,qd,2周）进行了比较；RECORD 4中将利伐沙班10 mg,qd,2周与依诺肝素北美方案（30 mg,bid,2周）进行了比较。在上述四项临床试验中，我国参与了RECORD2和RECORD3。　

　　本报将邀请专家分期对RECORD1、RECORD2、RECORD3进行详细解析。本期由北京大学积水潭医院张洪教授解析RECORD2。　

　　我国骨科大手术VTE预防指南出台　

　　众所周知，人工髋、膝关节置换术是成功率极高的治疗髋、膝关节晚期病变的手术方法。这种手术能够最大限度地缓解疼痛，改善关节功能，使患者生活质量显著提高。然而，在各种手术并发症中， VTE无疑是最严重和死亡率最高的并发症。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）两种类型，后者是人工全髋置换术围手术期死亡的重要原因之一。　

　　与VTE相关的危险因素包括高龄，骨盆、髋部和股骨、胫骨骨折，长期卧床，肥胖，既往血栓史以及外科手术等等，这些因素能够引起患者下肢静脉损伤、静脉血流停滞及出现血液高凝状态。　

　　即便患者本身不存在上述危险因素，人工全髋置换术本身引发的血栓风险也很大。国外研究显示，在人工全髋置换术后，如果在不采取任何预防措施的情况下，DVT发生率为40%～60%，其中下肢近端静脉DVT发生率为15%～25%，致死性PE发生率为0.5%～2%。　

　　美国胸科医师学会（ACCP）早在1986年就制定了《抗栓与溶栓治疗循证指南》，到2008年已完成第8版（ACCP 8）的修订。二十世纪九十年代是我国现代人工关节起步和发展的时期，由于手术量偏少，人们对VTE的认识不足，当时人工关节手术后并未采取任何预防VTE的措施。　

　　直至1999年，吕厚山教授在国内首次报告利用静脉造影观察关节置换术后DVT的发生率，发现髋关节置换术后DVT的发生率为40%，膝关节置换术后为53.8%。此外，临床工作中确实遭遇到因PE死亡的病例，相关临床研究结果也陆续报道。从此，人工关节置换术围手术期VTE的预防逐渐受到重视，以药物预防为主的DVT预防措施得以广泛采用。2009年6月，中华医学会骨科学分会发表了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，为我国骨科大手术围手术期的VTE预防提供了重要的理论依据。　

　　RECORD2研究给我们带来了什么　

　　利伐沙班的问世　

　　目前人工关节置换术围手术期抗凝药物主要包括注射给药的如低分子量肝素、间接Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸钠以及口服给药的维生素K拮抗剂如华法林等。　

　　人工关节置换术后凝血过程持续激活约可达4周，术后VTE危险可持续3个月，推荐术后抗凝时间最短10天，可延长至11～35天，且髋关节置换术比膝关节置换术所需的抗凝时限更长。ACCP 8以1A级证据推荐髋关节置换术后抗凝药物预防时限延长至35天。　

　　由于术后患者住院时间有限，大部分患者在术后5～7天出院回家，通过注射途径给药会给患者带来诸多不便。口服给药无疑是最佳给药途径，但华法林因治疗窗窄，药理学性质不可预测，须频繁监测和剂量调整以避免疗效不足或出血风险增加，此外华法林还与许多食物、药物之间存在相互作用，使用起来非常不方便。　

　　因此，临床上迫切需要一种有效、安全、无须常规监测凝血功能的口服抗凝药物。口服Ⅹa因子直接抑制剂利伐沙班的上市填补了这项空白。　

　　RECORD2的目的与设计  

　　RECORD2旨在比较利伐沙班延长疗程方案（31～39天）与依诺肝素短期疗程方案（10～14天，随后使用安慰剂）预防全髋关节置换术后VTE的疗效和安全性。　

　　年龄大于18岁接受全髋关节置换术并符合该研究标准的患者，在知情同意的条件下，于术前经计算机随机分为每日1次口服利伐沙班10 mg片剂或皮下注射依诺肝素40 mg。　

　　在伤口缝合后6～8小时开始给予利伐沙班，持续31～39天。术前12小时同时开始注射安慰剂。在术前12小时开始给予依诺肝素，并在伤口缝合后6～8小时再次给药，持续10～14天，同时在伤口缝合后6～8小时开始使用安慰剂片剂，持续31～39天。　

　　停药后次日（术后第32～40天）所有受试者均要接受双侧下肢静脉造影检查。患者末次给药后随访30～35天（图1）。　

　　研究的主要疗效终点为总VTE(由任何 DVT、非致死性PE和全因死亡构成的复合终点)，次要疗效终点为重大VTE（由近端DVT、非致死性PE和VTE相关死亡构成的复合终点）和症状性VTE。　

　　主要安全性终点为大出血事件，次要安全性终点包括治疗期间的所有出血事件、治疗期间的所有非大出血事件、出血性伤口并发症、肝酶水平和心血管事件。　

　　全球范围内共有2509例患者参与RECORD2研究，其中中国有325例患者参加。这也是我国骨科首次参加国外大规模药物临床研究。　

　　RECORD2的结果与分析　

　　RECORD2研究显示，与2周依诺肝素相比，5周利伐沙班显著降低总VTE、重大VTE和症状性VTE的发生率，而两组大出血事件和其他出血事件发生率相当（图2）。无利伐沙班导致肝脏安全性问题的证据。　

　　RECORD2研究表明，接受全髋关节置换术的患者能从延长疗程的血栓预防中明显受益。5周利伐沙班预防全髋关节置换术后VTE的疗效显著优于2周依诺肝素，且并未增加出血风险。　

　　除了现有抗凝药物的临床使用局限性外，在全髋关节置换术后采取延长疗程血栓预防的另一个障碍来自于许多外科医生所持有的观点，他们认为全髋关节置换术后大部分VTE是无症状的且局限于小腿，因此不会导致PE。　

　　RECORD2研究结果挑战了上述观点，其结果表明利伐沙班在减少所有DVT的同时，也平行减少了症状性VTE的发生。